二次打击假说

二次打击假说指出，有些安全保障是成对存在的，只有把两道都破坏，危险才会出现。想象一扇装有两把独立锁的门：只要有一把锁还锁着，门就保持紧闭；唯有当两把锁都被破坏时，门才会打开。对许多肿瘤抑制基因而言，这两把锁就是基因的两个拷贝。

由于我们的大多数基因都有两个拷贝，分别来自父母双方，肿瘤抑制基因单个拷贝受损通常还留有一个可用的备份，仍能保护细胞。只有当剩下的第二个拷贝也丢失或失活，即所谓“第二次打击”之后，该基因所带来的患癌风险才会急剧上升。打击可来自突变、缺失、沉默或杂合性丢失。

这一思想由阿尔弗雷德·克努森提出，用以解释视网膜母细胞瘤，它清晰地区分了遗传性癌症与散发性癌症。遗传到一个损坏拷贝的人，在每个细胞中都已带着第一次打击，只需再发生一次事件即可，这正是遗传性癌症往往发病更早、且可在多处出现的原因。该模型是强有力的指引，但真实肿瘤往往涉及多个基因和不止两次事件。