克努森假说

克努森假说是最早解释某些癌症为何在家族中遗传且发病早，而同样的癌症在其他人身上却出现得更晚、只发一次的著名推理。其巧妙之处在于，阿尔弗雷德·克努森并非直接观察基因，而是通过研究一种儿童眼癌在不同家庭间发病时机和模式的差异而得出结论。

在20世纪70年代研究视网膜母细胞瘤时，克努森注意到遗传性病例往往发病早且双眼受累，而非遗传性病例则发病晚且仅单眼受累。他提出，启动肿瘤需要两次独立的突变事件，即“两次打击”。遗传到一次打击的儿童，在每个视网膜细胞中都已带有它，只需再来一次，因此癌症出现得更早、累及部位更多。

这一洞见在尚未发现任何肿瘤抑制基因之前数年，就预言了它们的存在，后来RB1基因极为漂亮地予以证实。该假说为众多肿瘤抑制基因的广义二次打击模型奠定了基础。尽管如今我们知道真实癌症往往需要不止两次事件和许多协同作用的基因，它依然具有奠基性意义。