修复失败与疾病（BRCA、p53）

每个细胞每天都要承受成千上万次DNA损伤，而我们的基因之所以没有因此溶解成一片混乱，唯一的原因就是修复系统在不停地修补损伤。这种依赖的阴暗面，正是修复本身崩溃时所发生的事：突变不受约束地堆积，细胞逐渐滑向癌症。许多最重要的遗传性癌症综合征，本质上都是DNA修复的遗传性失灵。

好几种疾病把这一关联展现得淋漓尽致。着色性干皮病是核苷酸切除修复的缺陷，使患者无法清除紫外损伤，导致极度光敏感和大大升高的皮肤癌风险。林奇综合征是错配修复的缺陷，引起遗传性结直肠癌。而BRCA1和BRCA2基因编码的蛋白，是双链断裂修复中准确的同源重组途径所必需的；遗传到一份损坏拷贝的人，终生罹患乳腺癌和卵巢癌的风险显著升高，因为他们的细胞不得不依赖那条易出错的备用途径，从而积累具破坏性的重排。

支撑这一切的是p53，常被称为基因组的守护者。p53是一种感知DNA损伤的蛋白，它的回应方式是暂停细胞周期、为修复争取时间，或——若损伤过于严重——命令细胞自杀，使一个危险突变的细胞永不分裂。它是人类癌症中最常发生突变的单个基因。更深的教训是双刃的：有缺陷的修复使细胞易患癌症，然而正是这种脆弱性变成了治疗机会，因为阻断肿瘤最后仅存的修复备用途径的药物，能选择性地杀死BRCA缺陷的癌细胞，同时放过健康细胞。