蛋白降解靶向嵌合体

PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）是一种巧妙的双头分子，它不去阻断致病蛋白，而是把它标记好、送进细胞自身的垃圾处理系统。它一端抓住目标蛋白，另一端抓住细胞回收机器的一个部件。靠把两者拉在一起，PROTAC诱骗细胞给目标贴上销毁标签，就像把罪犯铐到垃圾收运车上。

这里所说的回收机器是泛素－蛋白酶体系统：细胞平时会给老旧蛋白贴上一种叫泛素的小标记，然后由一台叫蛋白酶体的粉碎机把它们嚼碎。PROTAC把一种叫E3泛素连接酶的酶招募到目标蛋白旁，于是目标被贴上销毁标签、送进蛋白酶体。PROTAC本身随后被释放，可以再去重复这一过程，起到催化作用。

由于PROTAC清除的是整个蛋白，而不仅仅占据其活性位点，它能命中那些缺乏良好药物口袋的靶标，并能克服一些耐药突变。不过挑战是实实在在的：这类分子体积庞大，使口服吸收和入胞变得困难，而要让这三方拥抱的几何构型恰到好处，更是一道苛刻的设计难题。