激酶耐药突变

激酶耐药突变是癌症靶酶上的一个微小改变，让肿瘤得以摆脱一种曾经有效的药物。当一种激酶抑制剂把癌症压制住时，任何一个偶然携带了变异激酶（仍能行使功能、却不再被药物结合）的罕见肿瘤细胞，就获得了生存优势。这个细胞大量增殖，癌症卷土重来，曾经有效的药物随之失效——这是达尔文式进化在一名患者体内的上演。

从机理上看，这些突变通常只改变药物结合口袋内或附近的一个氨基酸。一个经典例子是"守门"突变：守在口袋入口处的一个小残基被换成一个更大的残基，从物理上挡住药物，却仍让激酶能抓住其天然燃料。其他突变则微妙地改变口袋形状，或稳定酶的活性构象。

整个下一代激酶抑制剂领域，在很大程度上正是对耐药突变的回应。化学家设计出能在口袋改变后仍可结合的后续药物——有时靠伸出一个共价锚点，有时靠结合一个完全不同的位点。但肿瘤会不断进化，因此耐药最好被看作一场反复上演的战斗，而非一劳永逸解决的问题。