脱靶毒性

脱靶毒性是指药物结合到其设计靶点以外的蛋白上时所造成的伤害。药物本应是一把为某一把锁配制的钥匙,但如果它的形状恰好也能契合其他锁,打开那些锁就会带来不必要、有时甚至危险的后果。

由于体内存在许多结合口袋相似的蛋白,一个分子很少只结合其预期靶点。结合到无关的受体、酶或离子通道上,可能产生从轻微到致命不等的副作用;hERG 阻断就是一个臭名昭著的例子。这种伤害并非来自药物的作用机制,而是来自它本不该有的相互作用。

提高选择性是先导优化的核心目标之一。研究团队会用涵盖广泛受体和通道的检测组合来分析候选药物,尽早绘制其脱靶活性图谱,然后重新设计分子,在保持对真正靶点效力的同时削弱不必要的相互作用。干净的脱靶谱是决定哪个化合物得以推进的关键之一。