hERG 抑制

把心脏想象成一台靠微小电闸开合来掌握节拍的泵。其中一道闸门是由 hERG 基因编码的钾离子通道,它让钾离子流出心肌细胞,从而在每次搏动后让细胞复位。某些药物分子会钻进这条通道并把它堵住,就像卡住门口一样,使复位过程拖得太久。

hERG 通道(又称 Kv11.1,承载 IKr 电流)内腔异常宽敞,内壁排布着芳香族残基,因此能与种类出奇广泛的碱性、亲脂性分子结合。正因为如此多药物会意外地嵌入其中,hERG 抑制成为药物研发中最常见、也最令人警惕的安全风险之一。阻断它会延迟心脏的电复极,在心电图上表现为 QT 间期延长。

QT 间期延长可能诱发一种称为尖端扭转型室性心动过速的危险心律失常,甚至致命。药物化学家通常在早期就对化合物进行 hERG 筛选,并通过降低碱性或亲脂性等方式重新设计分子以减弱结合。需要强调的是,单看 hERG 的抑制强度并不能说明全部问题:真正关键的是阻断 hERG 的浓度与产生疗效所需浓度之间的差距。