脱靶共价结合

有些药物被特意设计了一个反应性部位,即弹头,用来与其靶蛋白形成永久的化学键。脱靶共价结合则是指这个反应性部位不可逆地结合到了错误的蛋白上。由于这种键无法解开,即便少量的错误结合也会不断累积,造成持久的麻烦。

其危险性比普通的脱靶结合更尖锐,因为共价连接是永久性的:被修饰的蛋白无法简单地释放药物并恢复原状。这类脱靶加合物可破坏蛋白功能,而带有外来化学标记的蛋白可能被免疫系统识别,这被怀疑是特异质性反应和免疫介导反应的诱因之一。反应性弹头既是药物预期作用的来源,也是这一风险的来源。

设计安全的共价药物是一种平衡之术:弹头必须足够活泼以高效结合靶点,又必须足够温和以无视其他一切。化学家会调节弹头的反应性,并塑造分子使其在反应之前先选择性地停靠于靶点上,同时用基于质谱的方法来绘制脱靶共价结合图谱,清点药物标记了哪些蛋白。