RNA加工与RNA世界

可变剪接(alternative splicing)

/ all-TER-nuh-tiv SPLY-sing /

想象一套乐高积木段,标着1、2、3、4、5。用同一盒零件,你可以搭出1-2-3-4-5,也可以跳过第3段搭成1-2-4-5,或者换用第2段的另一个版本。零件相同,成品不同。可变剪接就是细胞拿一个基因的外显子在这样做:从同一条前体mRNA出发,通过选择保留哪些外显子、舍弃哪些外显子,造出好几条不同的mRNA。

回想剪接是去掉内含子、连接外显子。在可变剪接里,剪接体把某些外显子当作可选项,或者在彼此竞争的剪接位点之间做选择。一个外显子可以被纳入或被跳过;两个外显子可以互斥(用这个或那个,绝不同时用);剪接位点可以挪动,从而让某个外显子变长或变短;甚至某些内含子可以被保留下来。每一种选择都产生一条不同的成熟mRNA,称为一个异构体,通常对应一种不同的蛋白质。这些选择并非随机——它们由结合在前体mRNA上的调控蛋白来导引,把剪接体往这边或那边推,而且会因组织、发育阶段和环境而不同。

正是这一发现推翻了一个基因、一种蛋白质这句旧口号。人类基因组只有大约两万个蛋白质编码基因——比预想的还少——然而其中绝大多数都会发生可变剪接,所以实际的蛋白质储备要大得多。某个著名的昆虫基因原则上可以被剪接成数万种形式。可变剪接是为什么并不多的基因数目能搭建出像人这样复杂的生物的一个核心原因,而它出错则是许多疾病的根源。

同一个降钙素基因,在甲状腺细胞里以一种方式剪接,造出激素降钙素;在神经细胞里以另一种方式剪接,造出另一种蛋白质CGRP——一个基因、两种组织、两种蛋白质,全凭保留哪些外显子来决定。

同一个基因在不同细胞里以不同方式剪接,产出不同的蛋白质——推翻了一个基因、一种蛋白质的旧观念。

细胞造出的每一种剪接异构体并非都有功能——有些是注定走向无义介导降解的死胡同,而细胞可以刻意利用这一点,把一条信息剪接成注定被销毁的形式,以此调低它对应的蛋白质。所以异构体众多,本身并不能证明就有同样众多的有用蛋白质。

又称
differential splicingisoform generation可变剪接选择性剪接