剪接体(spliceosome)
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想象工厂流水线上一座机器人装配台,它必须找到两个零件之间确切的接缝,夹紧,做两处精准的切割,再把零件焊接起来——然后自我拆解,移到下一个接缝。剪接体就是细胞核里的这座装配台,是那台找到每个内含子、并把它从前体mRNA上剪除的机器。
它不是一个固定的单一酶,而是一个庞大而动态的组装体,由五种小核RNA构成——叫U1、U2、U4、U5、U6 snRNA——每一种都被蛋白质包裹,形成一个snRNP(小核核糖核蛋白,读作snurp),再加上许多额外的蛋白质。这些snRNP识别内含子两端的信号以及内部的分支点,主要靠把自己的RNA与前体mRNA进行碱基配对。随后它们把内含子弯成一个环,一步步组装成有活性的剪接体;剪接体催化两步切割与连接反应,然后释放出接好的外显子和被丢弃的内含子,再散开以备再次使用。
深层的惊喜在于究竟是谁完成了真正的化学反应。剪接体的催化核心是RNA,而非蛋白质:那些snRNA(尤其是U2和U6)摆放参与反应的基团、并帮助推动化学键的重排,这使剪接体本身成为一种核酶。它的结构与能自我剪接的II型内含子高度呼应,这强烈暗示剪接体正是从这类古老的自我剪接RNA演化而来——蛋白质是后来才被招募进来,让过程更快、更可控,但RNA始终居于核心。
U1 snRNP先靠碱基配对落在内含子5'端的GU上,U2结合分支点,接着U4/U6和U5加入;一系列重排把U1和U4赶走,启动起催化作用的U2-U6 RNA核心。每一个内含子上都会现场重新组装一台剪接体。
五个snRNP在每个内含子上一步步组装;完成化学反应的是一个RNA核心,而非蛋白质。
让剪接体出轨的突变会造成实实在在的疾病——例如某些遗传性失明和一些癌症就可追溯到出错的剪接因子。如今剪接体已成为药物靶点:治疗脊髓性肌萎缩症的那种药物,正是靠微调某一个特定基因的剪接来起效的。