微粒体试验

微粒体试验是一种在试管里提问的方式：肝脏会以多快的速度啃食一个新化合物——而无需给任何动物或人用药。它使用微粒体，即从肝细胞中收获的、塞满了主要药物氧化酶的微小膜泡，为肝脏代谢提供了一个方便、可重复的替身。

在一次典型的实验中，化合物与肝微粒体以及辅因子NADPH一起孵育，后者为细胞色素P450的氧化提供动力。在多个时间点取样，并用质谱测量剩余的完整母体化合物的量。母体消失的速率给出在孵育中的半衰期，由此计算出固有清除率，用来对代谢稳定性进行排序或预测。

这个试验快速、廉价，非常适合在先导优化中筛选众多类似物，但它有诚实的局限。标准微粒体能很好地捕捉P450介导的氧化，却会漏掉位于微粒体组分之外的酶——例如胞质酶和大多数非P450途径——除非额外加入辅因子或改用肝细胞。因此一个化合物在微粒体中看起来稳定，却仍可能通过该试验看不到的途径被清除。