代谢稳定性

代谢稳定性衡量的是一种药物抵抗身体酶切的能力有多强。一个稳定的化合物就像炉火里的硬木块——燃烧缓慢、持久耐烧；一个不稳定的化合物则像干燥的引火柴，一窜火苗就消失了。药物越稳定，停留得越久，患者需要服药的频率就越低。

在实践中，稳定性是通过让化合物暴露于一个代谢系统——通常是肝微粒体或肝细胞——并测量母体消失的速度来评估的。化学家根据这个消失速率计算出固有清除率，再把它外推到体内清除率和半衰期。固有清除率低意味着稳定性高。

代谢稳定性是先导优化中决定成败的关键性质之一。稳定性太低，药物被清除得太快，以至于永远达不到有用浓度，或者要求频繁得不切实际的给药；稳定性太高，化合物又可能蓄积或停留得比期望的更久。化学家通过找出酶发起攻击的代谢软点并将其封堵来调节稳定性——比如加上氟，或把一个易受攻击的基团换成更结实的基团。