代谢软点

代谢软点是分子盔甲上的破绽——酶最先、最快发起攻击的那个特定原子或基团。正如一条链子总在最薄弱的一环断裂，一种药物的清除往往主要是通过在一两个脆弱位置上的反应进行的，而不是均匀地分散在整个结构上。

这些位点通常是富电子或在空间上暴露的位置，能舒适地嵌进P450的活性位点：苄基和烯丙基碳、氮或氧旁边的碳（有利于脱烷基）、未取代的芳香位置，以及容易水解的酯或酰胺。要确切找出被攻击的是哪个位置——即代谢位点——需要借助实验，例如用质谱分析代谢物，并辅以计算预测。

一旦软点被定位出来，药物化学家的工作就是在不破坏分子其他性质的前提下把它加固。常见策略包括用氟封堵该位置、加上一个小的屏蔽基团、把不稳定的酯替换成更稳定的生物电子等排体，或降低局部电子密度。风险在于，加固一个软点可能只是把代谢重定向到下一个最脆弱的位置（所谓的代谢转移），因此这项工作往往是反复迭代的。