先导优化

先导优化是一段漫长的工作，目的是把一个有潜力却有缺陷的分子，打磨成真正可能成为药物的东西。可以把它想象成训练一名天赋出众但稚嫩的运动员：基本能力已经具备，接下来你一个赛季又一个赛季地逐项纠正弱点，直到整体实力足以参赛。

先导化合物通常能较好地结合靶点，却在其他方面不及格：可能被清除得太快、溶解性差、误击了非预期蛋白，或带有毒性警示。在先导优化中，化学家对结构做出微小而有意的改动，测试新的类似物，并弄清哪种改动能改善哪项性质。每一轮都把上一轮的经验带入下一轮，逐步同时把活性、选择性和 ADMET 推向正确方向。

难点在于这些性质彼此冲突，因此进展很少是一条直线。加上一个基团以阻断代谢，可能反而损害溶解度；让分子结合得更牢，又可能使它更油、更毒。因此成功的优化是一场围绕明确目标标准的平衡取舍，多数项目要消耗数百个化合物，才能找到一个全面达标者。

当一个分子满足预先设定的候选化合物概况、并被提名为开发候选物时，先导优化便告结束。它是药物发现中最耗费资源的药物化学阶段，也是大多数项目要么找到候选物、要么悄然失败的地方。