基于片段的药物发现

大多数筛选寻找的是现成的整把钥匙。基于片段的药物发现（FBDD）则反其道而行，去寻找极小的钥匙碎片——能微弱地咬住靶点某个好位置的非常小的分子——再围绕它把钥匙的其余部分造出来。其赌注在于：找到一个能恰好嵌入某个角落的小碎片，要比找到一个恰好处处合适的大分子容易。

片段很小（常小于约300道尔顿）且结合很弱，亲和力在高微摩尔到毫摩尔范围。正因为小，它们采样化学空间的效率高得多——几千个片段就能覆盖数百万更大化合物的多样性。但结合弱意味着普通的活性检测法测不出来；FBDD依赖灵敏的生物物理方法，如表面等离子体共振、核磁共振、X射线晶体学或热位移，来直接观察结合事件。

一旦找到片段苗头并知道其结合姿态（通常通过晶体学），化学家就将其生长、与第二个片段连接，或与另一骨架融合，以提升亲和力，同时让分子保持高效而小巧。由于起点精简，所得先导物往往具有良好的配体效率和优化性质的余地——尽管早期信号微弱，需要严格且警惕假象的验证。