被置换的水

在任何药物到来之前，结合口袋并非空的——它装满了水。当配体进入时，它会把其中一些水分子踢出去，送回周围的溶液中。踢出某个特定的水究竟有利还是有害于结合，原来是影响亲和力最重要却最被低估的因素之一。

关键在于每个水在口袋里待得有多舒服。一个被困在油腻、非极性位置、无法形成其惯常氢键的水是“不开心”的、能量很高；把它置换出去会释放大量有利的自由能，是提升活性的绝佳途径。但一个待在极性口袋、能形成数个良好氢键的水则是“满足”且束缚牢固的；驱逐这样的水要消耗能量，除非配体完全偿还那些失去的氢键，否则可能削弱结合。

这就是为什么一个恰好用来置换某个“不开心”的水的甲基或小基团，有时能带来超乎比例的活性跃升；而一个把“满足”的桥连水剥离掉的改动，则可能出乎意料地葬送活性。现代基于结构的设计借助模拟和工具来预测哪些口袋水值得置换，哪些更宜保留原位或加以匹配。