结合熵

熵是衡量一个系统能有多少种排列方式的量度——即它的自由度和无序程度。结合熵追踪的是当药物与靶点结合时这种自由度如何变化。有些变化释放了自由度、有利于结合；另一些则把东西锁住、与结合相对抗，因此净熵可向任一方向推动。

两个大效应朝相反方向拉扯。在有利的一侧，配体结合时把有序的水从口袋和表面置换出来，将这些水分子释放回本体水中自由翻滚——这是一项巨大的熵增益，驱动着疏水效应。在不利的一侧，药物和蛋白丧失了自由度：原本翻滚的配体如今被钉住，柔性的键和侧链被冻结进单一构象，构成熵的代价。

针对熵来设计是一个实实在在的手段。把柔性配体预先组织或刚化，使其在结合时损失更少自由度（构象限制），可通过减小熵罚来提高亲和力；而瞄准那些不稳定的高能水分子去置换，则能增添有利的熵。需要老实指出：熵和焓通过补偿相互纠缠，因此一次熵的胜利常被焓的损失抵消，而要可靠地预测任一项都很困难。