构象限制

构象限制，是把一个松软的分子变硬，使它天然就保持靶点所偏好的那个确切形状。柔性分子就像一段绳子，能瘫成无数种形状，而其中只有一种契合结合口袋。通过内置刚性，你在绳子还没碰到锁之前，就预先把它塑成正确的样子。

柔性分子在结合时要付出熵的代价：它必须放弃自由扭动的能力，才能稳定在唯一的活性构象上，而这种自由的丧失会消耗结合能。如果你提前把分子锁定在那个有效形状上，例如加入一个环或一座刚性桥，它在结合时丧失的自由就更少，因而结合得更紧。作为额外好处，刚化往往还能改善选择性，因为这被冻结的形状或许契合靶点，却不契合那些更能容忍柔性的亲属。

难点在于精准：你必须锁定正确的构象。一旦刚化成错误的形状，就可能彻底废掉活性。限制还可能降低溶解度并加大合成难度，因此这是一把锋利的工具，唯有了解结合时的几何（最好来自结构）才能用好它。