构象柔性

一个带有可旋转单键的药物分子，就像一段链条或一把折叠尺：它能扭动成许多种形状，称为构象，而不是固守某一种固定形态。构象柔性就是这种采取不同形状的能力，它对一个分子结合靶点的好坏与选择性有着重大而有时隐蔽的影响。

柔性对结合是把双刃剑。它让分子能够探索并安顿到口袋所偏好的精确形状，也能帮助一个化合物贴合若干个相关靶点。但每一个在结合时被冻结进单一构象的自由旋转键都带来熵罚，一个非常松软的分子每次结合都要付出这个代价，从而削弱在给定一组接触下的亲和力。

这正是构象限制的理由：把可旋转键束缚住、加上一个环，或以其他方式把分子预先组织成其结合构象，使其在结合时损失更少自由度。做得好，限制能同时提升活性（损失的熵更少）和选择性（锁定的形状不再贴合脱靶）。做得不好，则会锁定错误的构象、扼杀活性——因此柔性应当被调节，而非盲目去除。