疏水效应

想象一杯水里的油滴聚到一起。其实油和水并不是互相排斥；而是水分子更喜欢与其他水分子作伴，于是把油腻的部分挤压到一起，以保留尽可能多的水–水接触。水这种自我组织的行为就是疏水效应，它是驱动药物钻进结合口袋油腻区域的最强作用力之一。

其驱动力主要来自熵。接触非极性表面的水必须排列成一种更有序、笼状的壳层，因为它无法与油腻表面形成氢键。当两个非极性表面靠拢时，这些有序的水被释放回本体水中，重获自由和无序。由此带来的熵增使疏水基团的埋藏在热力学上变得有利。

药物化学家不断地利用这一点：加上一个位置恰当、能紧贴靶点疏水区埋藏进去的亲脂基团，可显著提升亲和力。危险在于过犹不及。过多的亲脂性会恶化溶解度、增加脱靶结合和代谢负担，因此活性的提升必须与成药性的代价相权衡。