神奇甲基效应

添加一个碳和三个氢——也就是一个甲基——大概是化学家所能做出的最小改动。通常它作用甚微。神奇甲基效应则是那种令人惊讶的情形：一个位置恰到好处的甲基，竟使效力飙升百倍乃至更多，远超其微小体积本应带来的程度。

从机理上看，这种提升几乎从不源自甲基自身那点微弱的接触。相反，甲基是间接起作用的：最常见的是，它通过抵消采取生物活性构象所需付出的能量代价，把分子锁定在该构象上，于是分子在结合时不再支付熵的罚金。它也可能从口袋中置换出一个不利的水分子、精确填补一处小的疏水空隙，或阻止某个内部旋转。五十倍乃至更大的跃升确有记载，但十分罕见；大多数甲基的作用要小得多。

这一现象之所以被津津乐道，是因为它在几乎不增加分子量和亲脂性的情况下带来了戏剧性的收益，正是医药化学家所珍视的那种高效改动。问题在于：神奇甲基在很大程度上不可预测，且与位置高度相关——事先没有可靠的办法判断众多可能的甲基中哪一个（如果有的话）会是神奇的，这正是甲基扫描要凭经验逐一进行、而非从第一性原理推演出来的原因。