药物–受体相互作用与结合

结合动力学

结合动力学关注的是药物与靶点这场“舞蹈“的速度,而不只是最终结果。它描述配体找到并锁定靶点的速度(结合速率)以及再次松开的速度(解离速率)——亲和力所提供的静态快照背后那个动态的故事。

两个速率常数分别是kon(结合,单位为每摩尔每秒)与koff(解离,单位为每秒)。它们的比值定义了平衡时的亲和力:Kd = koff / kon。因此同一个Kd既可来自快结合/快解离的一对,也可来自慢结合/慢解离的一对,而这两种情形在体内的表现迥然不同。

动力学之所以重要,是因为真实系统极少处于平衡:药物浓度起起落落,关键在于药物能否足够快地抓住靶点并足够久地握住它。解离速率决定滞留时间与作用持续时间;结合速率影响药物结合的快慢及其与体内自身配体竞争的方式。表面等离子体共振等技术可直接测量kon与koff。

表面等离子体共振可显示两个化合物共享5 nM的Kd,但koff相差十倍,从而在亲和力相同的情况下预测出截然不同的滞留时间。

结合动力学把亲和力所混合的结合速率与解离速率分开来。

亲和力(Kd)只是比值koff/kon——它隐藏了动力学。要理解作用持续时间,就必须看这两个速率,而非单一的平衡常数。