抗微生物與抗感染藥物

病毒蛋白酶抑制劑

病毒蛋白酶抑制劑是一類阻斷病毒完成自我組裝所需分子剪刀的藥物。許多病毒先把自己的蛋白質製造成一條長鏈,必須被剪成可工作的片段;病毒蛋白酶負責這一剪切,缺了它,新病毒便會帶著缺陷、失去感染力。

在化學上,這些抑制劑通常被設計成模擬病毒蛋白酶正常切割的那段病毒蛋白,但帶有一個不可被切斷的鍵,於是酶抓住藥物便被卡住,無法完成本職工作。設計者把分子塑造得正好契合病毒蛋白酶活性位點獨特的內壁,而這個位點與我們自身的蛋白酶差異足夠大,從而帶來選擇性。

病毒蛋白酶抑制劑在1990年代變革了HIV的治療,又在對抗丙型肝炎和新冠中強勢重現。它們誠實的挑戰是熟悉的:病毒會使蛋白酶突變以削弱藥物結合;並且由於同一種酶切割多個位點,要在不對人類蛋白酶產生脫靶作用的前提下獲得高效力需要精心設計——這也是為何一種新冠藥物要與CYP抑制劑同服,以維持足夠高的血藥濃度。

奈瑪特韋阻斷SARS-CoV-2的主蛋白酶,並與利托那韋同服,後者減緩其被CYP3A4代謝,從而維持有效濃度。

一種增效藥物使蛋白酶抑制劑維持在工作濃度。

設計這些藥物是基於結構的藥物設計的經典案例:病毒蛋白酶的晶體結構指導出了能嚴絲合縫填滿其活性位點的分子。