修復失敗與疾病（BRCA、p53）

每個細胞每天都要承受成千上萬次DNA損傷，而我們的基因之所以沒有因此溶解成一片混亂，唯一的原因就是修復系統在不停地修補損傷。這種依賴的陰暗面，正是修復本身崩潰時所發生的事：突變不受約束地堆積，細胞逐漸滑向癌症。許多最重要的遺傳性癌症綜合徵，本質上都是DNA修復的遺傳性失靈。

好幾種疾病把這一關聯展現得淋漓盡致。著色性乾皮病是核苷酸切除修復的缺陷，使患者無法清除紫外損傷，導致極度光敏感和大大升高的皮膚癌風險。林奇綜合徵是錯配修復的缺陷，引起遺傳性結直腸癌。而BRCA1和BRCA2基因編碼的蛋白，是雙鏈斷裂修復中準確的同源重組途徑所必需的；遺傳到一份損壞拷貝的人，終生罹患乳腺癌和卵巢癌的風險顯著升高，因為他們的細胞不得不依賴那條易出錯的備用途徑，從而積累具破壞性的重排。

支撐這一切的是p53，常被稱為基因組的守護者。p53是一種感知DNA損傷的蛋白，它的回應方式是暫停細胞週期、為修復爭取時間，或——若損傷過於嚴重——命令細胞自殺，使一個危險突變的細胞永不分裂。它是人類癌症中最常發生突變的單個基因。更深的教訓是雙刃的：有缺陷的修復使細胞易患癌症，然而正是這種脆弱性變成了治療機會，因為阻斷腫瘤最後僅存的修復備用途徑的藥物，能選擇性地殺死BRCA缺陷的癌細胞，同時放過健康細胞。