蛋白降解標靶嵌合體

PROTAC（蛋白降解標靶嵌合體）是一種巧妙的雙頭分子，它不去阻斷致病蛋白，而是把它標記好、送進細胞自身的垃圾處理系統。它一端抓住目標蛋白，另一端抓住細胞回收機器的一個部件。靠把兩者拉在一起，PROTAC誘騙細胞給目標貼上銷毀標籤，就像把罪犯銬到垃圾收運車上。

這裡所說的回收機器是泛素－蛋白酶體系統：細胞平時會給老舊蛋白貼上一種叫泛素的小標記，然後由一台叫蛋白酶體的粉碎機把它們嚼碎。PROTAC把一種叫E3泛素連接酶的酵素招募到目標蛋白旁，於是目標被貼上銷毀標籤、送進蛋白酶體。PROTAC本身隨後被釋放，可以再去重複這一過程，起到催化作用。

由於PROTAC清除的是整個蛋白，而不僅僅占據其活性位點，它能命中那些缺乏良好藥物口袋的標靶，並能克服一些抗藥性突變。不過挑戰是實實在在的：這類分子體積龐大，使口服吸收和入胞變得困難，而要讓這三方擁抱的幾何構型恰到好處，更是一道苛刻的設計難題。