藥物標靶與生物大分子
成藥性
成藥性是對一個標靶蛋白是否擁有適合類藥分子抓握之處的判斷。即便某標靶明確導致疾病,藥物也只有在能與該蛋白緊密結合時才能起效,而這通常需要一個大小與形狀恰當的口袋。成藥性所問的是:這裡是否有一個供小分子把持的把手?
成藥性高的標靶往往具有一個深而封閉的口袋,表面兼有疏水與極性區域,讓小分子得以嵌入並形成眾多有利的接觸。只有淺、平或缺乏特徵表面的標靶則較難成藥,有時被稱為不可成藥,因為分子幾乎無處著力。計算工具和實驗試圖在化學工作開始之前就盡早估計成藥性。
成藥性並非一成不變的定論,而取決於所考慮的分子類型。一個抵抗傳統小分子的蛋白,也許會向胜肽、共價結合劑或只需短暫觸碰表面的降解劑屈服。需誠實指出的是,成藥性預測並不完美,一些長期被認為不可成藥的標靶,最終被新的化學策略攻克。
KRAS蛋白因表面缺乏良好的口袋而被認為不可成藥達數十年之久,直到化學家利用一個突變的半胱胺酸來錨定共價抑制劑。
隨著新化學策略創造出新的結合方式,成藥性也會隨之改變。
成藥性關心標靶能否被結合,標靶驗證關心結合它是否有益。一個好的藥物項目兩者缺一不可。
另見