基於片段的藥物發現

大多數篩選尋找的是現成的整把鑰匙。基於片段的藥物發現（FBDD）則反其道而行，去尋找極小的鑰匙碎片——能微弱地咬住標靶某個好位置的非常小的分子——再圍繞它把鑰匙的其餘部分造出來。其賭注在於：找到一個能恰好嵌入某個角落的小碎片，要比找到一個恰好處處合適的大分子容易。

片段很小（常小於約300道爾頓）且結合很弱，親和力在高微莫耳到毫莫耳範圍。正因為小，它們取樣化學空間的效率高得多——幾千個片段就能涵蓋數百萬更大化合物的多樣性。但結合弱意味著普通的活性檢測法測不出來；FBDD依賴靈敏的生物物理方法，如表面電漿子共振、核磁共振、X射線晶體學或熱位移，來直接觀察結合事件。

一旦找到片段苗頭並知道其結合姿態（通常透過晶體學），化學家就將其生長、與第二個片段連接，或與另一骨架融合，以提升親和力，同時讓分子保持高效而小巧。由於起點精簡，所得先導物往往具有良好的配體效率和最佳化性質的餘地——儘管早期訊號微弱，需要嚴格且警惕假象的驗證。