激酶抗藥性突變

激酶抗藥性突變是癌症標靶酵素上的一個微小改變，讓腫瘤得以擺脫一種曾經有效的藥物。當一種激酶抑制劑把癌症壓制住時，任何一個偶然攜帶了變異激酶（仍能行使功能、卻不再被藥物結合）的罕見腫瘤細胞，就獲得了生存優勢。這個細胞大量增殖，癌症捲土重來，曾經有效的藥物隨之失效——這是達爾文式演化在一名患者體內的上演。

從機理上看，這些突變通常只改變藥物結合口袋內或附近的一個胺基酸。一個經典例子是"守門"突變：守在口袋入口處的一個小殘基被換成一個更大的殘基，從物理上擋住藥物，卻仍讓激酶能抓住其天然燃料。其他突變則微妙地改變口袋形狀，或穩定酵素的活性構象。

整個下一代激酶抑制劑領域，在很大程度上正是對抗藥性突變的回應。化學家設計出能在口袋改變後仍可結合的後續藥物——有時靠伸出一個共價錨點，有時靠結合一個完全不同的位點。但腫瘤會不斷演化，因此抗藥性最好被看作一場反覆上演的戰鬥，而非一勞永逸解決的問題。