標靶蛋白降解劑

標靶蛋白降解劑是一種藥物，它不只是把有害蛋白質關閉，而是安排細胞將其徹底丟棄。經典的抑制劑好比一直按住機器的按鈕；而降解劑則好比叫來回收車，把整台機器永久搬走。

它的工作方式是劫持細胞自身的品質控制系統——泛素-蛋白酶體途徑。降解劑使目標蛋白與一種名為E3泛素連接酶的酶發生接觸，後者給目標貼上泛素標記；蛋白酶體隨後辨識這些標記並將該蛋白質切碎。兩種主要設計是：被稱為PROTAC的雙功能分子，它一端抓標靶、另一端抓連接酶；以及誘導同樣接觸的、更小的分子膠。

由於降解劑在每個蛋白質被銷毀後即被釋放、可再次發揮作用，它以催化方式工作，往往在低劑量下即有效。關鍵在於，移除整個蛋白質能夠關閉抑制劑無法關閉的功能，包括那些沒有活性位點的支架性作用。其權衡之處包括分子體積大、口服遞送困難，以及需要在目標組織中存在合適的E3連接酶。