多取代苯的合成(polysubstituted benzene synthesis)
往苯上裝一個基團很容易。要把兩個或三個基團恰好裝到正確的位置,則是一道難題——而你做這些反應的順序,決定了你能否取勝。多取代苯的合成,就是同時選定反應及其先後順序的策略,使每個基團的定位和活化效應,把下一個基團引導到你真正想要的地方。
其邏輯完全建立在定位效應上。環上每個已有的基團要麼是鄰對位定位基、要麼是間位定位基,所以你最先裝上的那個基團,控制著第二個能去哪裡。假設你想要兩個基團彼此處於間位:你必須先裝間位定位基,因為只有它才會把下一個基團送往間位。反之,假設你想要它們鄰位或對位:那就先裝鄰對位定位基。還有其他考量——強鈍化基會阻斷傅-克反應,所以任何烷基化或醯基化都必須在環變得太缺電子之前完成;可還原的基團(-NO2 到 -NH2)和可移除的磺酸基,給了你在中途切換某基團定位能力的辦法;而當兩個已有基團對下一個該去哪裡「意見不一」時,通常較強的活化基勝出,且兩個基團之間擁擠的位置會被避開。
正是在這裡,所有取代基效應規則得以兌現,從瑣碎知識變成真正的設計本領。從目標分子倒推(一種逆合成思維),問「哪個基團必須先裝上,才能把其餘基團定位到位?」——這正是化學家規劃染料、藥物以及無數芳香砌塊合成的方式。同一個目標分子,往往只能用同一批反應的某一種特定順序才能做到。
要製間位的溴硝基苯,先硝化(間位定位的 -NO2 隨後把溴送往間位)。要製對位的溴硝基苯,先溴化(鄰對位定位的 -Br 隨後把硝基送往對位)。同樣兩個反應,相反的順序,不同的產物。
同樣的反應、不同的順序——順序本身就是合成。
順序不是事後能補救的細節——它就是整個設計。兩個實用陷阱:任何傅-克步驟都必須在強鈍化基裝上之前完成(否則會扼殺該反應);而當兩個基團給出矛盾的定位時,通常較強的活化基說了算,且兩個鄰對位基團之間的那個位置因太擁擠而無法使用。