脫靶毒性

脫靶毒性是指藥物結合到其設計靶點以外的蛋白上時所造成的傷害。藥物本應是一把為某一把鎖配製的鑰匙,但如果它的形狀恰好也能契合其他鎖,打開那些鎖就會帶來不必要、有時甚至危險的後果。

由於體內存在許多結合口袋相似的蛋白,一個分子很少只結合其預期靶點。結合到無關的受體、酵素或離子通道上,可能產生從輕微到致命不等的副作用;hERG 阻斷就是一個臭名昭著的例子。這種傷害並非來自藥物的作用機制,而是來自它本不該有的相互作用。

提高選擇性是先導優化的核心目標之一。研究團隊會用涵蓋廣泛受體和通道的檢測組合來分析候選藥物,盡早繪製其脫靶活性圖譜,然後重新設計分子,在保持對真正靶點效力的同時削弱不必要的相互作用。乾淨的脫靶譜是決定哪個化合物得以推進的關鍵之一。