脫靶共價結合

有些藥物被特意設計了一個反應性部位,即彈頭,用來與其靶蛋白形成永久的化學鍵。脫靶共價結合則是指這個反應性部位不可逆地結合到了錯誤的蛋白上。由於這種鍵無法解開,即便少量的錯誤結合也會不斷累積,造成持久的麻煩。

其危險性比普通的脫靶結合更尖銳,因為共價連接是永久性的:被修飾的蛋白無法簡單地釋放藥物並恢復原狀。這類脫靶加合物可破壞蛋白功能,而帶有外來化學標記的蛋白可能被免疫系統識別,這被懷疑是特異質性反應和免疫介導反應的誘因之一。反應性彈頭既是藥物預期作用的來源,也是這一風險的來源。

設計安全的共價藥物是一種平衡之術:彈頭必須足夠活潑以高效結合靶點,又必須足夠溫和以無視其他一切。化學家會調節彈頭的反應性,並塑造分子使其在反應之前先選擇性地停靠於靶點上,同時用基於質譜的方法來繪製脫靶共價結合圖譜,清點藥物標記了哪些蛋白。