hERG 抑制

把心臟想像成一台靠微小電閘開合來掌握節拍的泵。其中一道閘門是由 hERG 基因編碼的鉀離子通道,它讓鉀離子流出心肌細胞,從而在每次搏動後讓細胞復位。某些藥物分子會鑽進這條通道並把它堵住,就像卡住門口一樣,使復位過程拖得太久。

hERG 通道(又稱 Kv11.1,承載 IKr 電流)內腔異常寬敞,內壁排布著芳香族殘基,因此能與種類出奇廣泛的鹼性、親脂性分子結合。正因為如此多藥物會意外地嵌入其中,hERG 抑制成為藥物研發中最常見、也最令人警惕的安全風險之一。阻斷它會延遲心臟的電復極,在心電圖上表現為 QT 間期延長。

QT 間期延長可能誘發一種稱為尖端扭轉型室性心動過速的危險心律失常,甚至致命。藥物化學家通常在早期就對化合物進行 hERG 篩選,並透過降低鹼性或親脂性等方式重新設計分子以減弱結合。需要強調的是,單看 hERG 的抑制強度並不能說明全部問題:真正關鍵的是阻斷 hERG 的濃度與產生療效所需濃度之間的差距。