分子肥胖

分子肥胖，是分子在最佳化過程中經歷的那種緩慢、幾乎看不見的「增重」：化學家為提升活性不斷添加基團，直到分子變得又大又油，卻沒有任何人真正決定它該如此。就像一個專案逐個功能地越來越臃腫，每一次添加看似合理，累積的結果卻是一個臃腫的分子。

其機制簡單而誘人。獲取一點活性最簡便的辦法，往往是加上能填滿更多口袋的疏水大體積，而每走這樣一步，都會把分子量和親脂性往上推。單看任何一次改動都不足為慮，但歷經多輪循環，分子便漂出了舒適的成藥區間，逐漸積累起溶解度差、代謝更快，以及更高的脫靶效應和毒性風險。

這個術語是被有意創造出來作為警示的。其解藥是追蹤配體效率和親脂性配體效率等效率指標，而非僅看活性，好讓團隊在所添加的大體積是以不健康代價換取活性時及時察覺。及早識別分子肥胖，能讓化學家在分子變得無法開發之前，把它修剪回精簡。