可變剪接(alternative splicing)
/ all-TER-nuh-tiv SPLY-sing /
想像一套樂高積木段,標著1、2、3、4、5。用同一盒零件,你可以搭出1-2-3-4-5,也可以跳過第3段搭成1-2-4-5,或者換用第2段的另一個版本。零件相同,成品不同。可變剪接就是細胞拿一個基因的外顯子在這樣做:從同一條前體mRNA出發,通過選擇保留哪些外顯子、捨棄哪些外顯子,造出好幾條不同的mRNA。
回想剪接是去掉內含子、連接外顯子。在可變剪接裡,剪接體把某些外顯子當作可選項,或者在彼此競爭的剪接位點之間做選擇。一個外顯子可以被納入或被跳過;兩個外顯子可以互斥(用這個或那個,絕不同時用);剪接位點可以挪動,從而讓某個外顯子變長或變短;甚至某些內含子可以被保留下來。每一種選擇都產生一條不同的成熟mRNA,稱為一個異構體,通常對應一種不同的蛋白質。這些選擇並非隨機——它們由結合在前體mRNA上的調控蛋白來導引,把剪接體往這邊或那邊推,而且會因組織、發育階段和環境而不同。
正是這一發現推翻了一個基因、一種蛋白質這句舊口號。人類基因組只有大約兩萬個蛋白質編碼基因——比預想的還少——然而其中絕大多數都會發生可變剪接,所以實際的蛋白質儲備要大得多。某個著名的昆蟲基因原則上可以被剪接成數萬種形式。可變剪接是為什麼並不多的基因數目能搭建出像人這樣複雜的生物的一個核心原因,而它出錯則是許多疾病的根源。
同一個降鈣素基因,在甲狀腺細胞裡以一種方式剪接,造出激素降鈣素;在神經細胞裡以另一種方式剪接,造出另一種蛋白質CGRP——一個基因、兩種組織、兩種蛋白質,全憑保留哪些外顯子來決定。
同一個基因在不同細胞裡以不同方式剪接,產出不同的蛋白質——推翻了一個基因、一種蛋白質的舊觀念。
細胞造出的每一種剪接異構體並非都有功能——有些是注定走向無義介導降解的死胡同,而細胞可以刻意利用這一點,把一條信息剪接成注定被銷毀的形式,以此調低它對應的蛋白質。所以異構體眾多,本身並不能證明就有同樣眾多的有用蛋白質。