構象限制

構象限制，是把一個鬆軟的分子變硬，使它天然就保持標靶所偏好的那個確切形狀。柔性分子就像一段繩子，能癱成無數種形狀，而其中只有一種契合結合口袋。透過內建剛性，你在繩子還沒碰到鎖之前，就預先把它塑成正確的樣子。

柔性分子在結合時要付出熵的代價：它必須放棄自由扭動的能力，才能穩定在唯一的活性構象上，而這種自由的喪失會消耗結合能。如果你提前把分子鎖定在那個有效形狀上，例如加入一個環或一座剛性橋，它在結合時喪失的自由就更少，因而結合得更緊。作為額外好處，剛化往往還能改善選擇性，因為這被凍結的形狀或許契合標靶，卻不契合那些更能容忍柔性的親屬。

難點在於精準：你必須鎖定正確的構象。一旦剛化成錯誤的形狀，就可能徹底廢掉活性。限制還可能降低溶解度並加大合成難度，因此這是一把鋒利的工具，唯有了解結合時的幾何（最好來自結構）才能用好它。