結合熵

熵是衡量一個系統能有多少種排列方式的量度——即它的自由度與無序程度。結合熵追蹤的是當藥物與標靶結合時這種自由度如何變化。有些變化釋放了自由度、有利於結合；另一些則把東西鎖住、與結合相對抗，因此淨熵可向任一方向推動。

兩個大效應朝相反方向拉扯。在有利的一側，配體結合時把有序的水從口袋與表面置換出來，將這些水分子釋放回本體水中自由翻滾——這是一項巨大的熵增益，驅動著疏水效應。在不利的一側，藥物與蛋白喪失了自由度：原本翻滾的配體如今被釘住，柔性的鍵與側鏈被凍結進單一構象，構成熵的代價。

針對熵來設計是一個實實在在的手段。把柔性配體預先組織或剛化，使其在結合時損失更少自由度（構象限制），可透過減小熵罰來提高親和力；而瞄準那些不穩定的高能水分子去置換，則能增添有利的熵。需要老實指出：熵和焓透過補償相互糾纏，因此一次熵的勝利常被焓的損失抵消，而要可靠地預測任一項都很困難。