被置換的水

在任何藥物到來之前，結合口袋並非空的——它裝滿了水。當配體進入時，它會把其中一些水分子踢出去，送回周圍的溶液中。踢出某個特定的水究竟有利還是有害於結合，原來是影響親和力最重要卻最被低估的因素之一。

關鍵在於每個水在口袋裡待得有多舒服。一個被困在油膩、非極性位置、無法形成其慣常氫鍵的水是「不開心」的、能量很高；把它置換出去會釋放大量有利的自由能，是提升活性的絕佳途徑。但一個待在極性口袋、能形成數個良好氫鍵的水則是「滿足」且束縛牢固的；驅逐這樣的水要消耗能量，除非配體完全償還那些失去的氫鍵，否則可能削弱結合。

這就是為什麼一個恰好用來置換某個「不開心」的水的甲基或小基團，有時能帶來超乎比例的活性躍升；而一個把「滿足」的橋連水剝離掉的改動，則可能出乎意料地葬送活性。現代基於結構的設計借助模擬與工具來預測哪些口袋水值得置換，哪些更宜保留原位或加以匹配。