神奇甲基效應

添加一個碳和三個氫——也就是一個甲基——大概是化學家所能做出的最小改動。通常它作用甚微。神奇甲基效應則是那種令人驚訝的情形：一個位置恰到好處的甲基，竟使效力飆升百倍乃至更多，遠超其微小體積本應帶來的程度。

從機理上看，這種提升幾乎從不源自甲基自身那點微弱的接觸。相反，甲基是間接起作用的：最常見的是，它透過抵消採取生物活性構象所需付出的能量代價，把分子鎖定在該構象上，於是分子在結合時不再支付熵的罰金。它也可能從口袋中置換出一個不利的水分子、精確填補一處小的疏水空隙，或阻止某個內部旋轉。五十倍乃至更大的躍升確有記載，但十分罕見；大多數甲基的作用要小得多。

這一現象之所以被津津樂道，是因為它在幾乎不增加分子量和親脂性的情況下帶來了戲劇性的收益，正是醫藥化學家所珍視的那種高效改動。問題在於：神奇甲基在很大程度上不可預測，且與位置高度相關——事先沒有可靠的辦法判斷眾多可能的甲基中哪一個（如果有的話）會是神奇的，這正是甲基掃描要憑經驗逐一進行、而非從第一性原理推演出來的原因。