焓–熵補償

焓–熵補償是結合現象核心處那場令人沮喪的拉鋸戰：當你做出改動改善了兩個能量項之一時，另一項往往隨之變差，部分抵消你的收益。這就好像分子有一個預算，你在焓那一側贏得的，往往要在熵那一側還回去，使得淨自由能頑固地停留在接近起點的地方。

這種情況之所以如此常見，有其物理原因。例如一個新氫鍵改善了焓，但為了形成它，配體必須被固定在更緊、更剛性的排布中，這要付出熵的代價。為獲得焓而收緊接觸，通常會限制運動與自由度，而這種自由度的損失就表現為熵罰——二者在機制上是相互關聯的，並非只是巧合地相關。

其實踐教訓發人深省：改善結合自由能之所以困難，恰恰是因為系統會反撲，而晶體結構中所見的一個漂亮新交互作用，未必能轉化為更好的親和力。需要注意的是，補償是一種強烈的趨勢，而非不可打破的定律——精心的設計若能在增添一項交互作用的同時不凍結額外的自由度，有時便能勝過它，而這正是優化活性的全部精髓。