結合自由能

結合自由能是決定藥物握住標靶有多緊的那個唯一數字。它是結合的淨能量收支表：把分子因形成新接觸而獲得的一切加起來，再減去它必須支付的一切——去溶劑化、喪失自由度、產生張力——剩下的餘額就是自由能，記作 ΔG。ΔG 越負，結合越緊。

它由兩部分構成，體現在 ΔG = ΔH − TΔS 中：焓 ΔH（所形成的鍵與接觸的品質）減去溫度乘以熵變 ΔS（獲得或失去的自由度）。這就是為什麼單憑焓或單憑熵都無法告訴你一個藥物結合得好不好；只有二者的組合，即自由能，才能。

結合自由能與化學家所測量的數字直接相連：它透過 ΔG = RT ln(Kd) 與解離常數相關聯，因此具有奈莫耳或皮莫耳級 Kd 的強結合物對應著很大的負自由能。發人深省的一點是親和力對自由能呈對數關係——把 Kd 改善一千倍，僅需約 4 千卡每莫耳的額外自由能，這個餘量小到落在多數預測方法的誤差範圍之內，這正是為何針對親和力做設計確實困難。