構象柔性

一個帶有可旋轉單鍵的藥物分子，就像一段鏈條或一把摺疊尺：它能扭動成許多種形狀，稱為構象，而不是固守某一種固定形態。構象柔性就是這種採取不同形狀的能力，它對一個分子結合標靶的好壞與選擇性有著重大而有時隱蔽的影響。

柔性對結合是把雙刃劍。它讓分子能夠探索並安頓到口袋所偏好的精確形狀，也能幫助一個化合物貼合若干個相關標靶。但每一個在結合時被凍結進單一構象的自由旋轉鍵都帶來熵罰，一個非常鬆軟的分子每次結合都要付出這個代價，從而削弱在給定一組接觸下的親和力。

這正是構象限制的理由：把可旋轉鍵束縛住、加上一個環，或以其他方式把分子預先組織成其結合構象，使其在結合時損失更少自由度。做得好，限制能同時提升活性（損失的熵更少）與選擇性（鎖定的形狀不再貼合脫靶）。做得不好，則會鎖定錯誤的構象、扼殺活性——因此柔性應當被調節，而非盲目去除。