药物类别与药效团
他汀类药物
你的肝脏运行着一条制造胆固醇的小型流水线。他汀类药物是一个巧妙的诱饵,能卡住这条流水线上最关键的机器,使工厂制造的胆固醇远少于平常。生成减少后,肝脏便从血液中提取更多胆固醇,从而降低血脂水平。
被靶向的那台机器是HMG-CoA还原酶,它把HMG-CoA转化为甲羟戊酸,这是胆固醇生物合成中决定性的限速步骤。每种他汀都带有一个模拟天然底物过渡态的化学基团:一段二羟基酸(或在体内开环生成它的内酯),它能紧密结合酶的活性位点,结合力远强于真正的底物。
早期他汀如洛伐他汀和辛伐他汀是天然产物或其近似衍生物,而后来的“全合成”他汀如阿托伐他汀和瑞舒伐他汀则被设计有更大的芳香基团,以获得更高的效力和更长的作用时间。它们是全球处方量最大的降低心血管风险药物之一。
一个公允的提醒:他汀类药物通常耐受性良好,但少数使用者会出现肌肉酸痛,罕见情况下可能发生肝或肌肉损伤,因此需针对每位患者权衡获益与风险。
阿托伐他汀的二羟基酸“头部”锚定在HMG-CoA还原酶的口袋中,而其氟苯基和其他芳香基团填充邻近的疏水空间,使该药具有高效力。
一种全合成他汀,其模拟底物的酸性头部驱动了对酶的紧密结合。
洛伐他汀和辛伐他汀以无活性的内酯前药形式给药,体内将其水解为有活性的二羟基酸形式。
又称
另见