生物分子、聚合物与合成

逆合成分析(retrosynthetic analysis)

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逆合成分析是化学家规划怎样搭建一个复杂分子的办法,它从这个分子往回倒推。你不是从便宜原料出发、猜测哪些反应最终能凑到目标,而是从目标出发,问:哪些稍微简单一点的分子,可以在一步合理的反应里拼成它?然后对那些分子再问同样的问题,一次次地,把分子层层剥开,直到抵达简单、买得到的起始原料。这就像从迷宫的出口往回找路。

核心动作是切断:你在脑子里折断目标分子中的一根键,把它拆成两个更简单的碎片。一个特殊的箭头(一个双线空心箭头,目标画在左边、指向右边的碎片)标记这一步“在脑中倒着想”的拆解。你得到的碎片通常是理想化的带电小块,叫合成子——比如,切断一根 C-C 键也许给出一个假想的正合成子和一个负合成子。合成子不是货架上真有的瓶子,而是占位符。化学家的任务,是认出行为像这些合成子的真实试剂(合成等价物):一个负碳合成子对应真实的格氏试剂或烯醇负离子,一个正碳合成子对应真实的卤代烷或羰基化合物。在已知、可靠的正向反应真能形成的那些键上切断,就把抽象的计划变成了真实的配方。

逆合成之所以重要,是因为它把“我到底该怎么做出这个”这个令人发怵的问题,变成了一场结构化、几乎像下棋一样的搜索。它由科里(E. J. Corey,1990 年诺贝尔奖)系统化,是全合成背后的组织逻辑,也是药物化学家设计药物的日常工作方法。好的切断——选在官能团旁边的键、把分子拆成大致相等的两半以走会聚路线——正是把一条优雅的短合成与一条笨拙的三十步合成区分开来的艺术。

要制备醇 Ph-CH(OH)-CH3,在 -OH 旁边切断那根 C-C 键。这提示出两个合成子:一个“CH3 负”(真实等价物:甲基格氏试剂 CH3MgBr)和一个“PhCHO 正”(真实等价物:苯甲醛)。于是正向那一步就显而易见:把 CH3MgBr 加到苯甲醛上,然后后处理。

把一根键切断成合成子,给每个配上真实试剂,再正向跑反应。

合成子是想象出来的理想化碎片,不是真实试剂——真正的工作是给它们配上真实的合成等价物。而且纸上的切断只有在真有一个可靠的正向反应能形成那根键时才成立;逆合成是规划,并不保证。

又称
retrosynthesisdisconnection approach逆向合成切断法