激酶抑制剂

细胞把称为激酶的酶当作开关使用：激酶通过给目标蛋白连接一个磷酸基团将其“打开”，而许多这样的开关驱动着生长和分裂。在某些癌症中，某个开关被永久卡在“开”的状态。激酶抑制剂就是一个楔子，卡住这个开关，使失控的“生长”信号停止。

从机制上讲，激酶把ATP的γ-磷酸转移到底物上。大多数激酶抑制剂是占据ATP结合口袋的小分子，它们与保守的“铰链”区形成氢键，正如ATP的腺嘌呤所做的那样。由于这个口袋在数百种激酶之间是共有的，实现选择性是一项核心的设计挑战。

抑制剂常按结合方式分类。I型结合剂契合激活态（DFG-in）构象；II型结合剂如伊马替尼会伸入只有在失活态（DFG-out）下才暴露的相邻口袋，这可改善选择性；别构抑制剂和共价抑制剂则提供了更多策略。许多药物是用于靶向抗癌治疗的酪氨酸激酶抑制剂。

一个诚实的提醒：肿瘤常在激酶中演化出削弱药物结合的耐药突变，因此后续各代抑制剂被反复设计以克服它们，这是一场持续的军备竞赛。