功能基因组学与 ENCODE(functional genomics and ENCODE)
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知道一个基因组的全文,就像拥有一座城市完整的街道地图,每条路都画了出来,却什么标注都没有。你能看到所有街道,但不知道哪些是高速路、哪些是死胡同、哪些在高峰期车流如织,也不知道改动某一个路口会如何让其余道路改道。功能基因组学试图在全基因组尺度上加上这些标注——弄清 DNA 究竟在做什么,而不只是它写了什么——而 ENCODE 计划正是为人类基因组绘制这张“活动地图”最著名的尝试。
功能基因组学一次性测量整个基因组上的活动,而不是一个基因一个基因地研究。它绘制蛋白在 DNA 上的结合位置、哪些区段被裹在开放或闭合的染色质里、哪些区域带有化学标记、哪些被转录成 RNA——从而构建出调控基因组的图景,也就是控制基因何时何地开启的那些开关与旋钮。ENCODE(DNA 元件百科全书)是一个大型国际联盟,在许多细胞类型中开展了数百项这样的检测,产出了一份庞大的公共目录,收录了远超基因组中那一小部分蛋白编码区的候选调控元件。
ENCODE 重塑了我们对基因组的看法,并让“垃圾 DNA”这个偷懒的说法退场,表明大量非编码 DNA 在生化上是活跃的。但它也成了一个关于用词的警示故事。2012 年的一个标题声称基因组中约 80% 是“有功能的”,这引发了尖锐批评:ENCODE 测的是生化活性——某处有一点结合或转录——这和具有生物学重要性并不是一回事。一个区域可以被低水平地转录,而这并不一定起到任何有用的作用。功能基因组学留下的长久教训,是要把“我们在这里检测到了活动”和“这个活动很重要”分开,如今这个领域非常认真地对待这一区别。
ENCODE 的检测可能显示,某个非编码区在肝细胞中结合转录因子、且位于开放染色质内——这是它是附近某基因调控开关的有力证据,不过要确认它真的控制那个基因,仍需要一个直接的实验。
ENCODE 在全基因组上绘制生化活性;每一个活跃位点是否重要,则是另一个问题。
ENCODE 著名的“80% 有功能”说法,把生化活性和生物学重要性混为一谈。检测到结合或转录,并不证明一个区域做了什么要紧的事。