结合热点

结合热点，是靶点口袋中那一小块承担了固定配体大部分工作的区域。结合亲和力并非均匀地分布在接触面上；少数几个关键点位的贡献远超其应有的份额，就像少数几堵承重墙撑起整栋楼。找到这些墙，你就知道该往哪里发力。

热点通常是紧凑的区域，在那里一个位置得当的基团能形成格外强而特异的相互作用——往往是一个值得填充的深疏水口袋，或是一个能形成关键氢键或盐桥的残基。化学家通过共晶结构、通过映射小分子乃至溶剂片段偏好落脚之处的探针实验，以及通过计算热点映射来识别它们。

正因为热点的作用远超其体量，它们是设计中珍贵的锚点。确保分子咬住主要热点，往往能赋予它强而持久的亲和力；基于片段的发现也常常先找到一个抓住单个热点的片段，再向外生长。诚实的告诫是：热点可能很微妙，蛋白的柔性也可能使其移位，因此预测应与真实的结合数据相互印证。