结合自由能

结合自由能是决定药物握住靶点有多紧的那个唯一数字。它是结合的净能量收支表：把分子因形成新接触而获得的一切加起来，再减去它必须支付的一切——去溶剂化、丧失自由度、产生张力——剩下的余额就是自由能，记作 ΔG。ΔG 越负，结合越紧。

它由两部分构成，体现在 ΔG = ΔH − TΔS 中：焓 ΔH（所形成的键和接触的质量）减去温度乘以熵变 ΔS（获得或失去的自由度）。这就是为什么单凭焓或单凭熵都无法告诉你一个药物结合得好不好；只有二者的组合，即自由能，才能。

结合自由能与化学家所测量的数字直接相连：它通过 ΔG = RT ln(Kd) 与解离常数相关联，因此具有纳摩尔或皮摩尔级 Kd 的强结合物对应着很大的负自由能。发人深省的一点是亲和力对自由能呈对数关系——把 Kd 改善一千倍，仅需约 4 千卡每摩尔的额外自由能，这个余量小到落在多数预测方法的误差范围之内，这正是为何针对亲和力做设计确实困难。