腫瘤學與標靶治療
合成致死
合成致死是一種利用癌細胞自身已有弱點來殺死它們的策略。其思路建立在備份系統之上:某些細胞功能有兩條獨立的途徑,因此細胞失去一條仍可靠另一條存活。如果一個腫瘤因突變已經失去了其中一條,那麼一種敲掉倖存備份的藥物就會殺死它——而仍同時擁有兩條途徑的健康細胞,對同一種藥物則毫不在意。
經典的例子涉及DNA修復。某些癌症,尤其是某些乳癌和卵巢腫瘤,攜帶著一個DNA修復途徑所需基因的損壞拷貝,只能完全依賴第二條途徑存活。一種阻斷第二條途徑核心酵素的藥物,會讓癌細胞無路可走、無法修復其DNA,於是損傷越積越多,細胞死亡。仍保留第一條途徑的正常細胞則大體上得以倖免。
合成致死之所以強大,是因為其選擇性來自腫瘤自身的遺傳特徵,而非某個腫瘤特有的標靶,從而開闢了一條途徑,去攻擊那些由基因功能缺失驅動、本來難以成藥的癌症。其侷限在於,它只對腫瘤攜帶相應預存缺陷的患者有效,而且腫瘤可以透過恢復失去的途徑來產生抗藥性。
奧拉帕利等PARP抑制劑在BRCA突變的癌症中具有合成致死性:當一條DNA修復途徑已經喪失時,再阻斷PARP就讓腫瘤無法修補其DNA。
一種PARP抑制劑,利用預先存在的BRCA修復缺陷。
另見