藥效學:藥物對身體的作用
藥理選擇性窗口
選擇性窗口是「作用於藥物預期靶點所需的濃度」與「開始擾動它本該放過之物的濃度」這兩者之間的迴旋餘地。想像一個收音機的調諧盤,你想聽的電台在某個位置,而一個吵鬧的鄰台在不遠處:兩者間隔越寬,你就能在噪聲混進來之前越從容地把音量調大。
它通常以兩個活性指標之比來表示——例如脫靶 IC50 除以在靶 IC50。窗口大(比如一百倍或更高)意味著存在一段寬闊的濃度區間,在其中期望作用強勁、而脫靶活性仍可忽略,於是一個臨床劑量可以安穩地落在其中。窗口窄則意味著有益活性與有害活性幾乎在同一濃度上同時開啟,幾乎沒有空間在不惹麻煩的前提下給藥。
拓寬這扇窗口是先導優化的核心任務之一。化學家會改造分子,在保持(或提高)在靶效價的同時壓低脫靶結合,並用針對可能脫靶蛋白的反向篩選來確認結果。選擇性窗口與治療窗密切相關,但二者並不相同:選擇性窗口在分子靶點層面比較活性,而治療窗在整個機體層面比較獲益與危害,後者還取決於藥代動力學。
一種激酶抑制劑,對其靶激酶的 IC50 為 1 nM,對一種相關的、會引起副作用的激酶的 IC50 為 1000 nM,便擁有約一千倍的選擇性窗口——足以把劑量給到治療範圍內,而第二個激酶在很大程度上保持未被觸動。
在靶與脫靶效價之間的差距越寬,給藥越安全。
又稱
另見